人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個方面，包括藥物的發(fā)現、臨床開發(fā)，以及最終的臨床應用，從機器學習到神經網絡的AI平臺能夠加速藥物發(fā)現，捕捉生物標記物使患者與臨床試驗準確匹配，還可以僅適用單個患者的數據真正地個性化癌癥療法。這些進展表明，人工智能改變實踐的癌癥治療可能即將實現。

AI多方面改善腫瘤療法

人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個方面，包括藥物的發(fā)現、臨床開發(fā)，以及最終的臨床應用(圖表1)。目前，這些過程既昂貴又耗時漫長(平均約20億美元，10年)，而且因為常規(guī)有限樣本隨機對照試驗的局限性，對更廣泛患者的治療結果常有偏差。從機器學習到神經網絡的AI平臺能夠加速藥物發(fā)現，捕捉生物標記物使患者與臨床試驗準確匹配，還可以僅適用單個患者的數據真正地個性化癌癥療法。這些進展表明，人工智能改變實踐的癌癥治療可能即將實現。

圖表1. AI改善癌癥療法的多個方面

來源：《Science》，中康產業(yè)資本研究中心

AI輔助大規(guī)模篩選試驗

AI在加速藥物發(fā)現方面已經取得進展，并且已經成功使用基因組學和化學數據預測藥物行為，而不是大規(guī)模的篩選試驗(比如高通量篩選，HTS)，這可能會加速藥物重定位(即老藥新用)。強化學習，即使用獎懲來訓練算法以獲得預期的藥物結構。Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學的科學家們僅用21天就成功設計了一個新化合物，而傳統(tǒng)時間線則為1年。隨后觀察到的藥代動力學(PK)特性提示藥物暴露和療效閾值均能達到，支持深入評估先導化合物。(圖表2) 在該研究中，生成式張量強化學習(GENTRL)平臺使用靶向酪氨酸激酶DDR1(盤狀結構域受體1)的化學結構數據集進行訓練，該靶點涉及多種癌癥的進展。計算機模擬預測先導化合物和受體結合，目的為最小化靶向其他酪氨酸激酶并增強DDR1靶向性。雖然還需要額外的化合物優(yōu)化，但這是邁向AI加速癌癥藥物發(fā)現的重要一步。

圖表2. GENTRL模型設計，工作流和小分子苗頭化合物

a. GENTRL分子設計總的工作流與時間線;b. 已知的DDR1激酶抑制劑與生成的代表性結構;c. 生成的對人類DDR1激酶抑制劑活性最強的化合物

來源：A. Zhavoronkov et al., Nat. Biotechnol. 37. 1038(2019);中康產業(yè)資本研究中心

AI增強組合療法的發(fā)現

AI增強藥物發(fā)現代表了過程管線中需要優(yōu)化癌癥療法的一個階段。在傳統(tǒng)的藥物開發(fā)中，已批準藥物和在研化合物經常在臨床前和臨床中聯(lián)合遞送以針對多個藥物靶點，改善治療效果。隨后的劑量遞增臨床研究識別達到藥物協(xié)同作用的劑量，即藥物組合比單用效果更佳。不幸的是，如脫靶效應之類的問題會因不可預見的毒性而排除藥物批準。此外，設計良好的化合物在非最優(yōu)劑量下給藥可能會限制效果。因此，優(yōu)化后的組合療法設計同時識別用于組合的最佳藥物、針對正確靶點的最佳劑量，同時最小化毒性。對于每個藥物測試在多個劑量下所有可能的藥物組合是幾乎不可能的。然而，AI能夠通過大幅度減少解析藥物和劑量參數所需的試驗數量克服這個挑戰(zhàn)，從而優(yōu)化組合療法開發(fā)。

達到藥物協(xié)同作用是設計組合療法改善效果的傳統(tǒng)研究方式的關鍵目標。然而，患者對于組合療法的反應是高度差異的。計算模型顯示有效的組合療法可不需藥物加和性或協(xié)同作用即可實現，獨立作用具有良好療效的藥物的組合可以比協(xié)同作用驅動的組合更能改善治療結果。使用來自招募大量不同癌種患者的臨床試驗的數據進行腫瘤生長動力學建模并預測藥物敏感性，證明最大化獨立藥物效果是治療反應的主要決定因素。

AI將在設計不依賴基于協(xié)同作用建模的藥物組合，或者預測不同藥物靶點和通路的協(xié)同作用中發(fā)揮關鍵作用。這可能會顯著增加可用于治療的藥物池，并且識別表現優(yōu)于標準治療的未預料到的藥物組合。當每個候選藥物的劑量也被考慮時，可能的藥物和劑量組合對于全面驗證過于寬泛了。然而，AI能迅速解決大量藥物和劑量參數空間。例如，二次表型優(yōu)化平臺(QPOP)使用拋物線代表的二次關系來直觀地關聯(lián)一組輸入(如藥物和劑量)與優(yōu)化的輸出(如最小毒性的臨床前腫瘤減小)。這種關聯(lián)顯著地減少識別優(yōu)化組合療法設計的藥物和劑量所需要的試驗和數據數量。此外，QPOP對于疾病機理、藥物靶點和藥物協(xié)同作用是不可知的。

QPOP平臺評價了治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的14種化療藥物和組合療法。結論的藥物組合是出乎意料且不自然地被QPOP識別的地西他濱和絲裂霉素C組合，與標準護理的藥物組合相比顯著改善了多發(fā)性小鼠骨髓瘤模型的結果。重要的是，不論地西他濱還是絲裂霉素C單藥療法都不能獨自介導效果，但是它們的共同給藥優(yōu)化地且協(xié)同地減少了腫瘤負荷。擴大QPOP用于建立靶向療法和免疫療法的組合將會是邁向超越化療的治療策略的重要下一步。

AI用于適應性療法

當腫瘤藥物進入臨床驗證，它們的監(jiān)管批準率被報道低至3.4%。在臨床試驗設計中的新近進步是使用生物標記物，如基因組改變，因為它們有潛力作為治療反應預測指標，來對患者招募分層。在研究招募中包含生物標記物相比傳統(tǒng)分層信息，如病理或對先前治療的反應，已改善了患者結果。結合患者生物標記物數據和電子健康檔案(EHRs)用于AI分析也許可以進一步影響試驗結果。在SYNERGY-AI研究(NCT03452774)中，實驗醫(yī)生隊伍能提供遠程治療指導和診斷輸入的虛擬腫瘤板，以及EHRs可將腫瘤患者與適當的臨床試驗配對。EHRs勾勒的多個疾病因素將與無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)關聯(lián)來評估試驗匹配平臺的效果。雖然多種類型的數據可能對分層有用，AI最終將需要人群規(guī)模和個體化數據來確?；颊邔τ谒邮艿寞煼?，包括AI設計的療法，有較高的響應可能性。

AI對于癌癥療法怎樣給藥也起到關鍵性作用。最大耐受劑量(MTD)可消滅對藥物敏感的腫瘤細胞，但是耐藥細胞最終會導致治療失敗。針對這個挑戰(zhàn)探索了博弈論，用劑量減少算法與腫瘤競爭，以防止耐藥細胞數量超出藥物敏感細胞。這被稱為適應性療法(adaptive therapy)，并且通過維持腫瘤中敏感細胞的閾值以對抗耐藥細胞的增殖，可能會延長治療效果。適應性療法近期被用來修改用于治療小鼠乳腺癌模型的紫杉醇劑量。在觀察到腫瘤尺寸減小后，一種適應性療法算法(AT-1)反復減少紫杉醇劑量。AT-1被與一種在觀察到腫瘤減小后停止給藥的固定劑量算法(AT-2)和高劑量標準療法相比較。與AT-2和標準療法相比，AT-1算法改善了腫瘤控制和生存，證明博弈論驅動劑量相比已建立的高劑量療法能夠改善治療結構(圖表3)。

圖表3. 應用于MCF7臨床前模型的不同治療的MRI(核磁共振影像)體積數據

ST：標準療法(紫杉醇，20mg/kg，腹腔內，每周2次，共2.5周);AT：由算法決定的不同劑量;Ctrl：對照組。

數據：P. M. Enriquez-Navas et al., Sci. Transl. Med. 8. 327ra24(2016)，中康產業(yè)資本研究中心

適應性療法(圖表4)被轉化用于一項針對接受阿比特龍激素療法的前列腺癌患者的預備試驗。適應性療法隊列平均接受47%標準阿比特龍劑量，還有3名患者接受低于25%傳統(tǒng)劑量。在報告的時間，11名適應性療法參與者中有1名出現腫瘤進展。這指示在這個隊列中，使用生物標記物前列腺特異性抗原(PSA)和放射性成像估計中位進展時間不少于27個月，優(yōu)于使用連續(xù)阿比特龍療法的11.1個月(PSA)和16.5個月(放射影像)。為最大化這個平臺的獲益，將可能需要使用根據每位患者對療法的反應的個性化適應性療法，而不是基于人群的劑量調整規(guī)則。

圖表4. 適應性療法中設計的進化動力學示意

來源：J. Zhang et al., Nat. Commun. 8. 1816(2017)，中康產業(yè)資本研究中心

AI用于個性化療法

為進一步個性化用AI給藥的患者特異組合療法，一個神經網絡衍生平臺CURATE.AI利用二階代數算法，動態(tài)關聯(lián)最佳腫瘤減小的劑量和在任何治療時間點的安全性，僅使用單個患者的數據即可調整多藥劑量。在一名接受恩雜魯胺激素療法和一款在研含溴域和額外終端域(BET)抑制劑的患者中，諸如醫(yī)生指導劑量變化和相應的PSA量的數據被用于推薦減少50%的BET抑制劑劑量來增加療效。隨后兩種藥的動態(tài)劑量產生了持久的響應，并經CT影像確認停止了腫瘤進展。該研究成功地使用AI來調整經驗療法劑量，證明與固定和高劑量化療相比，劑量指導不需要大數據和復雜的基因組信息，即顯著增強了治療效果。未來研究將需要評估這個平臺是否能夠用額外種類的疾病標記物來實施。而且，因為這個平臺的個體化性質，還需要在較大的患者隊列中進一步評估。因此，該平臺正在一項涉及大量血液惡性腫瘤患者的臨床試驗中測試(NCT03759093)。

圖表5. 人工智能平臺CURATE.AI指導劑量示意

來源：A. J. Pantuck et al., Adv. Ther. 1. 1800104 (2018);中康產業(yè)資本研究中心

結語

AI代表了通向下一個癌癥療法前沿的途徑，將超量的不同類型的數據整合成可操作的治療。其部署的障礙之一是其在癌癥治療工作流程的狹窄段的孤立使用。例如，AI優(yōu)化的化合物與其他療法非最優(yōu)組合或劑量不對不太可能實質性地改善患者結果。克服腫瘤的挑戰(zhàn)將要求在發(fā)現、開發(fā)和使用全流程無縫實施AI。潛在的下游應用包括通過整合多種治療策略的定制方案，增加個性化護理的解決。例如，維持穩(wěn)定的腫瘤尺寸控制的AI優(yōu)化放療劑量，能潛在地與其他AI驅動的藥物應用相結合。最終，將AI全面適用到臨床腫瘤實踐可以改善藥物可及性并減少健康護理成本。隨著AI不斷被驗證和廣泛實踐的路徑被確定，它重定義癌癥療法臨床標準的潛力正在變得愈加明顯。AI加持下的癌癥療法，將如虎添翼，使人類走上徹底征服癌癥的快車道，將來“癌癥=感冒”不是夢!